สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอกรมพระยาดำรงราชานุภาพ เมื่อครั้งดำรงพระอิสสริยยศเป็นพระองค์เจ้าดิศวรกุมารได้เสร็จ มาตั้งโรงเรียนสอนหนังสือไทย ระดับประถมศึกษาขึ้นในวันกลางวรวิหาร ต.ปากน้ำ อ.เมืองฯ จ.สมุทรปราการ ในวันที่ 18 กรกฎาคม 2426 ต่อมาในปี พ.ศ. 2443 เจ้าพระยาพระเสด็จสุเรนทราธิบดี เสนาบดีกระทรวงธรรมการ ได้มีบัญชาให้จัดการเรียนการสอนระดับมัธยมศึกษาขึ้น อีกระดับหนึ่ง จึงได้สร้างอาคารเรียนเป็นเอกเทศนับเป็นโรงเรียนสายสามัญโรงเรียนแรกของจังหวัดสมุทรปราการ ต่อมาได้กลายเป็นโรงเรียน สมุทรปราการ ปี พ.ศ. 2445 พระยาราชายุสาธก นายด่านภาษี ได้จัดตั้งอาคารเรียนอีกแห่งหนึ่ง สำหรับเด็กหญิงขึ้นในบริเวณวัด โดยใช้ชื่อ ว่าโรงเรียนสมุทรปราการสตรี และต่อมามีเด็กชายเข้ามาเรียนด้วย กลายเป็นโรงเรียนสหศึกษา ปี พ.ศ. 2481 โรงเรียนสตรีสมุทรปราการ แยกโอนนักเรียนหญิงมาจากโรงเรียนสมุทรปราการ และตั้งโรงเรียนขึ้น ณ บริเวณวัดพิชัยสงครามบนเนื้อที่ประมาณ 3 ไร่ เศษ เปิดทำการสอนตั้งแต่ชั้น ประถมปีที่ 3 ถึง ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 3 มี นางกระแสร์ รัตนวราหะ เป็นครูใหญ่คนแรกมีอาคารเรียน 2 หลัง คือเรือนแสงรุจิ กับเรื่องพินิจทัณฑกิจ ปี พ.ศ. 2485 นางสาวสบสมัย บุราวาศ ครูใหญ่โรงเรียนสตรีอุทัยธานี ย้ายมาดำรง ตำแหน่งแทน โรงเรียนสตรีสมุทรปราการมีความเจริญก้าวหน้าเพิ่มมากขึ้น ได้รับความไว้วางใจจาก ผู้ปกครอง ส่งบุตรหลานเข้ามาศึกษาเป็นจำนวนมากจนต้องขยายโรงเรียน เนื่องจากสถานที่เดิม คับแคบ วันที่ 8 สิงหาคม พ.ศ. 2499 โรงเรียนสตรีสมุทรปราการได้ย้ายจากสถานที่เดิมไปตั้งอยู่ ณ เลขที่ 489 ถนนสุขุมวิท ตำบลปากน้ำ อำเภอเมืองฯ จังหวัดสมุทรปราการ โดยได้รับบริจาคที่ดินจากหลวงประเจิดอักษรลักษณ์ จำนวน 5 ไร่ และกรมวิสามัญซื้อให้ 5 ไร่เศษ รวมเนื้อที่ 10 ไร่ 2 งาน 57 ตารางวา โรงเรียนแห่งใหม่นี้ตั้งอยู่ห่างจากโรงเรียนเดิม ประมาณ 1 กม. ต่อมาปี พ.ศ. 2520 ได้รับบริจาคที่ดินจากนางสาวศรีสมบูรณ์ สิทธิไชย อีก 190 ตารางวา ปัจจุบันรวมเนื้อที่ของโรงเรียนทั้งหมด 11 ไร่ 47 ตารางวา